第八十一章 γ-分泌酶抑制剂，成功提取（1/ 2）

卫康送走齐院士后，便来到研发部。

他召集了陈以清，闻人龙以及唐缺三位实验室负责人，将此事告知对方。

然后第一个看向了陈以清，开口询问。

“陈博士，关于上头派下来的任务，请坦率地说一下你的看法吧。”

陈以清眉头紧蹙，拿着手中的病例翻来覆去地看着。

过了一会，他摇摇头道：“病人年纪大了，还有高血压等其他疾病，就算我们研发出来新药，我也不敢保证副作用会怎么样，如果老人服用了，有可能导致其他病症加重。”

“而且研发一款新药的过程很长，从确认靶点，到化合物的合成，筛选，再到安全性和毒理测试，再到确认给药方式，最后再进行临床试验。”

“就算老人能够参与临床，那也是最后一步了，前面这些程序也需要时间，几个月，几年，没人能够保证。”

其余两人也都点点头，很是赞同。

卫康心中一沉，继续问道：“那你们有确定下来具体研究方向吗？比如是从消除β-淀粉样蛋白沉积，还是从γ-分泌酶抑制剂入手？或者是换个方向，从tau蛋白去磷酸化开始？甚至是从免疫自噬细胞入手？”

闻人龙突然吹出一声口哨，啧啧赞叹道：“可以啊，不亏是老板，看来你做了不少功课，这些前沿的研发趋势都很了解嘛。”

卫康没好气地看过去：“说正事呢，别打岔。”

陈以清嘴角露出一丝微笑，继续介绍项目研发方向。

“《自然评论：药物发现》曾发表过一篇文章，分析了截至2016年失败的阿尔茨海默症药物研发情况。文章把AD领域里59个终止项目，88个在研项目和5个上市药物的作用机理分成8大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。”

“该作者发现，已经失败的项目主要集中在淀粉状蛋白通路，Tau蛋白，神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在淀粉状蛋白和Tau。有36%的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。”

“由此可见，目前大多数的临床试验是以β-淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成。之前我在辉瑞参与的项目也是这个方向。”

“β-淀粉样蛋白是γ分泌酶水解β淀粉样前体蛋白(APP)的产物，APP也可经β-分泌酶水解产生Aβ，Aβ在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以β-分泌酶或γ-分泌酶作为靶点。”

“参与β-分泌酶或γ-分泌酶靶点药物研发的企业众多，进入III期的也不少，如β-分泌酶抑制剂有默沙东Verubecestat、礼来Lanabecestat、渤健(Biogen)Elenbecestat、强生Atabecestat、诺华CNP520（Umibecestat），γ-分泌酶抑制有Myriad的Tarenflurbil、礼来Semagacestat。”

“然而，无论是默沙东、强生、诺华的β-分泌酶抑制剂，还是礼来、Myriad的γ-分泌酶抑制剂均以失败告终。这不是以β-淀粉样蛋白为靶向的第一次失败，也不会是最后一次失败。”

“尽管阿尔兹海默新药全军覆没，但每一点学术上的研究进展都将为后续药物开发奠定基础，所以我们无需杞人忧天，更不用怀疑方向的选择。对于γ-分泌酶不同位点的选择差异，也会导致后续临床开发结果迥异。”

“我们完全可以在此基础上选择新的蛋白质靶点，改进或者合成新的γ-分泌酶抑制剂分子结构，让其更加契合靶点，从而达到治疗效果。”

卫康点点头道：“这倒也是个稳妥的方向。”

陈以清备受鼓舞：“目前我们有几个预选的靶点，新的化合物分子式也构建出来，正在做改良。等筛选出最合适的，就可以进行后续测试了。”

卫康一脸赞许，随即看向一旁的唐缺，这个一米八高壮大汉此刻正认真地听着，一副好学生的乖巧模样，让他有些难以适应。

毕竟唐缺外形过于硬朗了，身材魁梧，肌肉虬结，再加一张粗犷的大脸，双手还有各种青色纹身，无法想象一个科研人员能长这样，反而更像一位找上门来的职业杀手，来的时候吓得保安差点报警了。

于是他正色说道：“陈博士，唐博士是一位分子生物学家，他会帮助你一起分析蛋白质分子寻找合适的靶点，如果你需要计算化学家的帮忙，小龙也能利用分子动力学，在计算机上动态地推演药物分子与蛋白质分子上的靶点作用过程。”

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